La Grande Sainte Famille témoigne du style tardif de Raphaël par la monumentalité des figures inspirées de Michel-Ange et la maîtrise spatiale et le luminisme sombre de Léonard de Vinci.
Le groupe de la Vierge à l’enfant trône au milieu de la composition. Marie, dans sa robe rouge, orientée vers la gauche, assise en appui sur l’extrémité de son pied gauche chaussé d’une sandale, soutient l’Enfant Jésus, nu, sortant de son berceau en bois sculpté, dont la jambe droite est encore sur un coussin blanc à gland doré. Leurs pieds reposent sur un sol à tomettes, chiqueté de marbre, sont les seuls visibles. À la Renaissance, carrelages et tomettes participent au rendu de la perspective.
A gauche du tableau, Élisabeth, visage buriné et main calleuses, portant turban, tient serré dans ses bras le petit Saint-Jean, dont les mains jointes semblent attraper, par effet perspectif, l’auréole de Jésus.
Au-dessus de Marie, un ange porte une couronne de fleurs, célébration de la reine des Cieux ou allusion à la récente maternité de la reine Claude de France (troisième enfant mais ainé des garçons).
On aperçoit Joseph dans la partie haute à droite. Il est appuyé sur le coude gauche, le bras droit replié sous lui, dans une pose songeuse, la tête reposant sur sa main gauche repliée vers le bas, regardant vers la mère et l’enfant. Joseph semble interpréter et commenter silencieusement la scène.
Il y a très nettement une volonté d’humaniser la scène. Même si tous les personnages saints portent une auréole, celle-ci est limitée à un cercle doré et fin.
La composition se termine par une ouverture en haut à gauche dévoilant un petit paysage brumeux de montagnes bleutées, c’est la seule respiration.
Pour le reste, l’influence du maniérisme est visible. Le cadrage est serré sur un grand nombre de personnages placés pratiquement sur le même plan et cela donne un effet d’étouffement. Le fond compte peu et ne creuse pas beaucoup. Raphaël veut que le regard reste sur le plan important avec un jeu de courbes et de contre-courbes qui animent la composition. On a une courbe pour la Vierge dont le corps forme un S (ligne serpentine). Sa tête est assez petite et idéalisée comme les personnages principaux. Les musculatures très dessinées, l’Enfant Jésus potelé, c’est l’influence de Michel-Ange. Dans la palette, on voit apparaître la demi-teinte. Enfin, on a un effet de clair-obscur que ne renierait pas Léonard de Vinci. La composition est dynamique : l’Enfant s’élance de son berceau, comme le Ressuscité jaillira de son tombeau, pour se précipiter dans les bras de sa mère et cet élan est déterminé par l’allégresse, même si la croix de Saint Jean symbolise la crucifixion.
